科学家阐明“欧亿七分饱更健康”的分子机制

本报讯（见习记者江庆龄）复旦大学上海医学院教授雷群英团队经过近10年的科学探索，首次发现并证实了乙酰辅酶A可作为“代谢信使”直接调控线粒体自噬，家阐健康机制丰富了对代谢物信号功能和细胞器质量控制的明分欧亿认识，并为克服胰腺癌KRAS抑制剂耐药提供了全新的饱更潜在靶点和联合治疗策略。相关研究成果11月12日发表于《自然》。科学

雷群英表示：“在物质生活丰富的家阐健康机制时代，很多时候容易过度饮食引起代谢失衡，明分持续存在会导致代谢性相关疾病的饱更发生。这项工作为阐释古语‘七分饱’提供了分子机制，科学建议大家在日常生活中不过度饮食，家阐健康机制保持健康的明分生活方式。”

如果把细胞想象成一座城市，饱更线粒体就是科学城里的发电厂，乙酰辅酶A则是家阐健康机制“核心原料”，既能连接葡萄糖、明分欧亿脂肪酸和氨基酸等“供应商”，制成发电厂的燃料棒，在发电厂全力发电，也能用于建造新的“储油罐”（脂肪组织）或加固“建筑外墙”（细胞膜），推动城市扩张。然而，随着线粒体功能失调，老旧的发电厂运行时会冒黑烟（产生自由基）、污染城市环境（氧化应激），危及整个城市活力。适度饥饿则相当于一次计划性的城市改造，此时乙酰辅酶A水平下降，通过影响关键蛋白的乙酰化状态来诱导线粒体自噬，定向爆破那些效率低下、污染严重的老旧发电厂。乙酰辅酶A能否作为一个独立的信号分子，直接被细胞内受体“感知”，从而传递能量和营养信号？

为解答此问题，研究人员首先模拟了人体“温和饥饿”环境，用接近人体过夜饥饿的营养成分配制培养基。结果显示，线粒体自噬显著启动，但该过程不依赖于经典的能量和营养感知途径AMPK和mTOR信号通路。于是，他们锁定了细胞质乙酰辅酶A代谢途径，并发现含核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体NLRX1是这条新通路中不可或缺、高度特异的“哨兵”。无论是在细胞还是活体小鼠模型中，一旦NLRX1被敲除，由乙酰辅酶A下降所触发的线粒体自噬就会完全“停摆”，而普通的细胞自噬不受影响。

机制研究表明，乙酰辅酶A是NLRX1的内源配体，可直接结合NLRX1蛋白的LRR结构域上一个进化上保守的“口袋”。在营养充足时，高浓度的乙酰辅酶A像“手刹”一样，结合在NLRX1上，将NLRX1锁定在自我抑制的闭合状态，阻止其与自噬蛋白LC3结合。而当营养匮乏时，细胞质乙酰辅酶A水平下降，“手刹”被放开，促进NLRX1变构和蛋白寡聚化，招募并结合LC3，从而启动线粒体自噬。

值得一提的是，这项研究也为解决KRAS抑制剂的耐药问题带来了新思路。研究团队在多种KRAS突变细胞中证实，敲除NLRX1或使用线粒体自噬抑制剂Mdivi-1，能够显著增强KRAS抑制剂的抗肿瘤效果。这也意味着，靶向“乙酰辅酶A-NLRX1”轴，有望成为联合用药、克服KRAS抑制剂耐药的全新策略。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09745-x

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